Статин-ассоциированная миопатия

Определение

Миопатию можно определить по-разному. National Lipid Association (NLA) определяет миопатию, как комбинацию симптомов миалгии с повышенным уровнем креатин киназы (КК) в сыворотке крови более, чем в 10 раз от верхней границы нормы (КК >10 ? ВГН). American College of Cardiology (ACC), American Heart Association (AHA), и National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) используют термин “миопатия” в отношении любого мышечного заболевания. Последнее и является самым распространенным определением (Joy TR, 2009).

Эпидемиология

В клинических испытаниях частота статин-ассоциированных миопатий остается низкой. Данное явление, вероятно, объясняется тщательным отбором пациентов и исключением тех, кто подвержен каким-либо побочным эффектам при терапии статинами. Другой причиной низкой частоты встречаемости статин-ассоциированной миопатии может служить отсутствие диагностических критериев для данного явления. Рандомизированные контролируемые клинические исследования показывают порядка 1.5%-5% статин-ассоциированных миопатий (Joy TR, 2009). В клинической же практике, регистрация случаев статин-ассоциированных миопатий ограничена добровольным обращением пациентов с характерными жалобами, а также установленной диагностической характеристикой FDA (КК ?10 ? ВГН). Частота обращений пациентов с характерными жалобами через FDA Adverse Event Reporting System (AERS) с 2002 по 2004 год составила 0.74, 0.57, и 3.56 случаев на миллион рецептов, выписанных в США. Чаще всего миопатия была ассоциирована с приемом росувастатина, и меньше всего – приемом флувастатина (Joy TR, 2009).

Статин-ассоциированная миопатия также носит дозозависимый эффект. В исследовании по прогнозированию развития мышечных осложнений было показано, что развитие миопатий наблюадалось у 10.5% пациентов (у 832 из 7,924), получавших терапию высокими дозами статинов (флувастатин 80 мг; аторвастатин 40 или 80 мг; правастатин 40 мг; симвастатин 40 или 80 мг). Самыми сильными предикторами развития миопатий были мышечные боли в анамнезе при  терапии липид-снижающими препаратами, судороги неустановленной этиологии и повышение уровня КК в крови.

Также наблюдается специфичность развития миопатий в отношении терапии определенными статинами. Так, Брукерт и коллеги показали, что использование аторвастатина и симвастатина в большей мере связаны с развитием миопатий, в то время как флувастатин XL практически не вызывал никаких мышечных осложнений (Bruckert E, 2005). Недавно FDA отказалось от применения симвастатина в высоких дозах свыше 80 мг в связи с высокой частотой развития миопатий (For consumers. FDA: Limit use of 80 mg simvastatin. Updated June 2011., 2012).

Предполагаемые механизмы миотокичности

Точные механизмы развития миопатий остаются неизвестными. Однако, существуют теории.

Снижение уровня холестерина на плазматических мембранах мышечного волокна

В связи с ключевой ролью холестерина в пластичности клеточных мембран, снижение его уровня на фоне терапии статинами может приводить к нарушению целостности миоцитов и, таким образом, приводить к дестабилизации мембран (Harper CR, 2010). Однако, данная теория менее вероятна в связи с имеющимися экспериментальными данными, демонстрирующими развитие миопатии в результате применения других нестатиновых гиполипидемических препаратов (Joy TR, 2009). Также было показано, что врожденные нарушения синтеза холестерина приводят к снижению его концентрации без возникновения миопатий (Abd TT, 2011).

Истощение изопреноидов

Изопреноиды представляют собой вторичный продукт действия 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим A (ГМГ-CoA) редуктазы и являются ключевым элементом в процессах апоптоза мышечных волокон (Harper CR, 2007). Изопреноиды связаны с протеинами через процессы фарнезиляции и продукции геранила. Даунрегуляция этих процессов приводит к увеличению концентрации внутриклеточного кальция, который активирует целый каскад реакций, приводящих к клеточной смерти (Harper CR, 2010). Также было показано, что экзогенное введение изопреноидов предотвращает статин-ассоциированный апоптоз в гладко-мышечных клетках (Guijarro C, 1998).

Ингибирование убиквинона

Убиквинон (CoQ10) предстваляет собой продукт действия ГМГ-CoA редуктазы. Данный коэнзим представляет собой изопреноид, принимающий участие в транспортной цепи электронов. Снижение уровня CoQ10 может приводить к нарушениям митохондриальных дыхательных функций, к нарушению энергетической продукции и к проявлениям миопатий. Однако,  наблюдается высокая вариабельность в изменениях плазменного и внутримышечного уровня CoQ10 в результате медикаментозного лечения статинами (Joy TR, 2009). Рандомизированные двойные слепые клинические испытания показали отсутствие эффекта от введения CoQ10 на развитие статин-ассоциированных миопатий (Young J, 2007).

Клиническая манифестация

Наиболее типичными проявлениями статин-ассоциированных миопатий являются повышенная утомляемость, гриппоподобная симптоматика, приступы острой боли в ночное время суток (Sathasivam S, 2008). Среди других проявлений следует отметить потерю веса, тахикардию, тошноту, изменение цвета мочи в следствие распада миоглобина (Omar M, 2001). В среднем от начала терапии статинами и до появления первых симптомов проходит около 1 года. Однако, терапия статинами в комбинации с фибратами, в частности гемфиброзилом, может привести к проявлениям миопатии в течение 30 дней (Graham D, 2004).

Факторы риска

Среди факторов риска выделяют пациент-зависимые и препарат-зависимые.

Пациент-зависимые факторы риска:

  • женский пол
  • возраст
  • низкий индекс массы тела (Harper CR, 2010)
  • сахарный диабет
  • артериальная гипертензия
  • нелеченный гипотиреоидизм (Chatzizisis Y, 2010)
  • заболевания печени (R., 2004)

Препарат-зависимые факторы риска:

  • риск развития миопатий ассоциирован с повышением дозы статинов (Chatzizisis Y, 2010)
  • некоторые статины метаболизируются через систему цитохрома Р450 (CYP450) (см. Таблицу 1). Таким образом, препараты, ингибирующие CYP450 или являются для него субстратом, в частности изоэнзим 3A4, усиливают риск развития токсичного эффекты (см. Таблицу 2).

Таблица 1. Фармакологическая характеристика статинов
Фармакологическая характеристика статинов

 

Таблица 2. Ингибиторы/Субстраты CYP3A4, которые могут усугублять статин-ассоциированную миопатию
Ингибиторы/Субстраты CYP3A4, которые могут усугублять статин-ассоциированную миопатию

Скрининг и мониторинг

Было предложено 2 метода для скрининга и мониторинга миопатий по рекоммендациям ACC/AHA/NHLBI и  NLA. Эти методы в чем-то похожи, однако, имеют ряд различий.

Рекоммендации ACC/AHA/NHLBI включают в себя мониторинг КК для всех пациентов, принимающих статины. Мониторинг включает в себя измерение уровня КК до лечения и использует его в качестве базовый значений (Pasternak RC, 2002). NLA, в свою очередь, рекоммендует измерение базовых значений КК только у пациентов с высоким риском развития миопатий, в частности, у пациентов преклонного возраста или у пациентов с комбинированной терапией препаратами, обладающими или потенциирующими миотоксический эффект (McKenney JM, 2006).

Обе организации не рекоммендуют рутинный мониторинг уровней КК у всех пациентов после начала терапии статинами, лишь только у пациентов, проявляющих признаки развития мышечных симптомов. ACC/AHA/NHLBI предлагает отменять терапию статинами при 10-кратном повышении уровня КК от верхней границы нормы. В случае если уровень КК менее 10-кратного от верхнего порога, предлагается проводить его еженедельное измерение. NLA, в свою очередь, предлагает отменять терапию статинами в случаях, когда развивается непереносимая мышечная боль независимо от уровня КК. Также говорится, что лечение следует немедленно прекратить, когда уровень КК выше 10-кратного значения от верхнего порога нормы (или >10,000 IU/L), когда имеет место повышение концетрации креатинина в плазме или когда есть необходимость проводить внутревенную гидратационную терапию.

Ведение миопатий

У большинства пациентов симптоматика статин-ассоциированной миопатии проходит быстро. Однако, некоторые исследования показали, что этот процесс может затягиваться вплоть до 2 месяцев (Bruckert E, 2005). В настоящее время не существует доказательной базы касательно ведения статин-ассоциированной миопатии. В случае тяжелого течения миопатии (рабдомиолиз) пациенты требуют срочной госпитализации и проведения внутривенной гидратационной терапии для предотвращения поражения почек.

Когда мышечная симптоматика уходит, у клиницистов есть несколько вариантов дальнейшего ведения таких больных, включая использование меньших доз тех же статинов, терапию аналогом и/или использование нестатиновых гиполипидемических препаратов (Harper CR, 2010). Были проведены исследования на предмет замены одного статина другим, которые показали, что у пациентов с непереносимостью одного статина, использование другого может нести положительный эффект (Stein EA, 2008).

Остаются еще открытыми вопросы о применении CoQ<sub>10</sub>, китайского дрожжевого красного риса и витамина Д в качестве превентивной меры и/или менеджмента статин-ассоциированной миопатии.

Однако, проведенные исследования не подтвердили эффектиновсть использования  CoQ<sub>10</sub> при мышечных осложнениях статиновой терапии. В свою очередь, рандомизированные клинические исследования, которые оценивали эффективность применения CoQ<sub>10</sub>, также продемонстрировали сомнительные результаты (Harper CR, 2010). NLA в своих рекоммендациях не предлагает использовать CoQ<sub>10</sub> в качестве терапии при миопатиях (Marcoff L, 2007).

Китайский дрожжевой красный рис традиционно используется в качестве гиполипидемической терапии. Известно, что этот препарат содержит ловастатин и удачно применялся у пациентов с непереносимостью первичной терапии статинами. Однако клинические исследованияпо его использованию не показали достоверных результатов (Huang CF, 2007).

Роль витамина Д остается противоречивой, т.к. его низкий уровень в организме связывают с проявлением миалгий и мышечной дисфункцией. Исследования, оценивающие использование витамина Д в качестве превентивной меры при мышечных осложнениях, были очень ограничены в своих масштабах и требуют дополнительной оценки путем проведения рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых клинических тестов (Ahmed W, 2009).

 

Bibliography
For consumers. FDA: Limit use of 80 mg simvastatin. Updated June 2011. (2012, January 10). Retrieved January 10, 2012, from U S Food and Drug Administration: www.fda.gov/ForConsumers/ConsumerUpdates/ucm257884.htm
Abd TT, J. T. (2011). Statin-induced myopathy: a review and update. Expert Opin Drug Saf., 10:373–385.
Bruckert E, H. G. (2005). Mild to moderate muscular symptoms with high-dosage statin therapy in hyperlipidemic patients—the PRIMO study. Cardiovasc Drugs Ther. , 19:403–414.
Chatzizisis Y, K. K. (2010). Risk factors and drug interactions predisposing to statin-induced myopathy. Drug Saf., 33:171–187.
Graham D, S. J. (2004). Incidence of hospitalized rhabdomyolysis in patients treated with lipid-lowering drugs. JAMA, 292:2585–2590.
Guijarro C, B.-C. L. (1998). 3-hydroxy-3-methyglutaryl coenzyme A reductase and isoprenylation inhibitors induce apoptosis of vascular smooth muscle cells in culture. Circ Res., 83:490–500.
Harper CR, J. T. (2007). The broad spectrum of statin myopathy: from myalgia to rhabdomyolysis. . Curr Opin Lipidol., 18:401–408.
Harper CR, J. T. (2010). Evidence-based management of statin myopathy. Curr Atheroscler Rep., 12:322–330.
Joy TR, H. R. (2009). Narrative review: statin-related myopathy. Ann Intern Med. , 150:858–868.
Joy TR, H. R. (2009). Narrative review: statin-related myopathy. Ann Intern Med.
McKenney JM, D. M. (2006). Final conclusions and recommendations of the National Lipid Association Statin Safety Assessment Task Force. Am J Cardiol., 97(suppl):89C-94C.
Omar M, W. J. (2001). Rhabdomyolysis and HMG-CoA reductase inhibitors. Ann Pharmacother., 35:1096–1107.
Pasternak RC, S. S.-M. (2002). ACC/AHA/NHLBI clinical advisory on the use and safety of statins. Stroke., 33:2337–2341.
R., R. (2004). Current overview of statin-induced myopathy. . Am J Med., 116:408–416.
Sathasivam S, L. B. (2008). Statin-induced myopathy. BMJ, 337:1159–1162.
Stein EA, B. C. (2008). Efficacy and tolerability of fluvastatin XL 80 mg alone, ezetimibe alone, and the combination of fluvastatin XL 80 mg with ezetimibe in patients with a history of muscle-related side effects with other statins. Am J Cardiol., 101:490–496.
Young J, F. C. (2007). Effect of coenzyme Q10 supplementation on simvastatin-induced myalgia. Am J Cardiol., 100:1400–1403.

webhnd.com по следам medscape

Leave your comment

avatar

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.

  Subscribe  
Notify of