Терапевтическая фармакология. Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему

под редакцией
проф. Яблучанского Н. И.
проф. Савченко В. Н.

Оглавление
Раздел 1. Обшая терапевтическая фармакология
1.1. Номенклатура лекарственных препаратов
1.2. Классификационная система АТС лекарственных препаратов
1.3 Клиническая фармакокинетика
1.4 Клиническая фармакодинамика
1.5 Общие подходы к терапии
1.6 Лекарственная безопасность
1.7 Испытания новых лекарственных препаратов
1.8 Государственное регулирование лекарственных препаратов

Раздел 2. Частная терапевтическая фармакология.
А. Препараты, влияющие на пищеварительный тракт и обмен веществ
В. Средства, влияющие на систему крови и гемопоэз
C. Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему
H. Гормональные лекарственные средства для системного использования (за исключением половых гормонов)
J. Противомикробные средства для системного использования
M. Средства, влияющие на опорно-двигательный аппарт
R. Средства, действующие на респираторную систему
******************************************

С: Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему

С01. Препараты для лечения заболеваний сердца

С01А. Сердечные гликозиды

Историческая справка

Применение сердечных гликозидов имеет давнюю историю. Многие народы применяли растения, содержащие сердечные гликозиды, для лечения заболеваний сердца и других органов. В конце XVIII века английский ботаник, физиолог и прак­тический врач Уайтеринг обнаружил мочегонный эффект наперстянки. В 1824 г. французский исследователь Ройер выделил из листьев наперстянки вещество, которое ошибочно принял за алкалоид и назвал дигиталином.

В 1865 г. Е. П. Пеликан впервые описал действие строфанта на сердце.

Много лет препараты, полученные из наперстянки, африканской многолетней лианы, ландыша майского, горицвета весеннего и других растений, использовались в кардиологической практике.

Сегодня область применения сердечных гликозидов значительно сузилась в связи с высокой частотой побочных эффектов, а также изобретением более эффек­тивных препаратов.

Из многочисленных сердечных гликозидов только дигоксин доказал эффектив­ность и занял свою фармакотерапевтическую нишу.

Классификации сердечных гликозидов

АТС классификация

С:   Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему

С01   Препараты для лечения заболеваний сердца

С01А  Сердечные гликозиды

С01АА  Гликозиды наперстянки

С01АА04   Дигитоксин

С01АА05   Дигоксин

С01АА06   Ланатозид Ц

С01АС  Гликозиды строфанта

С01АС01   Строфантин

С01АХ  Другие сердечные гликозиды

Классификация по происхождению

–     Препараты напрестянки:

?  Дигоксин.

?  Дигитоксин.

?  Лантозид.

?  Метилдигоксин.

–     Препараты ландыша, горицвета, желтушника и морского лука:

?  Коргликон.

?  Адонизид.

?  Кардиовален.

?  Мепросциларин.

–     Препараты строфанта:

?  Строфантин.

–     Нестероидные (негликоидные) кардиотонические средства:

?  Добутамин.

?  Амринон.

Классификация по физико-химическим свойствам

По физико-химическим свойствам сердечные гликозиды делятся по количеству полярных (кетоновых и спиртных) в молекуле групп агликонов:

–     Полярные гликозиды (строфантин, коргликон) содержат от четырех до пяти та­ких групп.

–     Относительно полярные (дигоксин, целанид) – по 2–3 группы.

–     Неполярные (дигитоксин) – не более одной группы.

Чем больше полярность молекулы, тем больше ее растворимость в воде и тем меньше – в липидах. Препараты первой группы, основными представителями которой являются строфантин и коргликон, малорастворимые в липидах, что обуславливает плохое всасывание в ЖКТ, поэтому для них преимущественное парентеральное вве­дение. Дигитоксин (3 группа) растворяется в липидах и наиболее эффективен при эн­теральном введении. Относительно полярные препараты занимают промежуточное положение, эффективные как при парентеральном применении так при введении per os.

Классификация по фармакокинетическим свойствам

–     Препараты быстрого действия и низкой способности к кумуляции (стро­фан­тин, коргликон).

–     Препараты средней продолжительности эффекта и умеренной способности к кумуляции (дигоксин, целанид, адонизид, метилдигоксин).

–     Препараты с длительным действием и большой способностью к кумуляции (дигитоксин).

Поскольку наибольшую эффективность доказал дигоксин и только он указан в современных рекомендациях, далее описывается данный препарат.

Фармакокинетика

Дигоксин вводится в организм как энтеральным, так и парентеральным путем. Всасываемость из кишечника составляет 30 %. В плазме крови препарат связывается с альбумином плазмы и циркулирует в кровотоке в свободном состоянии. Связанная фракция гликозидов в ткани не поступает, но ее содержание может снижаться при уменьшении содержания белка плазмы крови (заболевания печени, почек), при нали­чии в крови эндогенных (свободные жирные кислоты) и экзогенных (бутадион, суль­фаниламиды и др.) веществ.

В кишечнике дигоксин связывается адсорбирующими, вяжущими, антацидными средствами. Максимальная биодоступность наблюдается при пониженной моторике кишечника, и минимальная – при гиперацидных состояниях и отеке его слизистой оболочки.

Дигоксин плохо проникает в соединительную ткань, поэтому его концентрация в крови повышена у лиц с ожирением, а также пожилых людей (доза должна быть меньше).

Свободная фракция дигоксина поступает почти во все ткани, но особенно в миокард, печень, почки, скелетные мышцы, головной мозг. Основная направленность действия дигоксина объясняется высокой чувствительностью тканей сердца к этому препарату.

Кардиотропный эффект наступает после достижения в миокарде необходимых концентраций дигоксина. Скорость развития эффекта зависит как от легкости про­никновения действующего вещества через клеточные мембраны, так и от связывания с белками плазмы крови. Он развивается через 30–40 мин. при внутривенном введе­нии и через 1,5–2 ч. после приема внутрь. Дигоксин имеет умеренную способность связывания с белками и среднюю продолжительность действия, определяется ско­ростью элиминации его из организма. За сутки выводится 30–33 % дигоксина и большая часть остается в организме, что является причиной накопления при повтор­ных приемах. Дигоксин обладает умеренной способностью к кумуляции.

Фармакодинамика

Дигоксин относится к группе сердечных гликозидов и имеет выборочное влия­ние на сердце, которое обусловлено присутствием в молекуле безсахаристой части – агликонов. Дигоксин блокирует транспорт Na+/K+-АТФазы, вследствие чего увеличи­вается содержание Na+ в кардиомиоците, что приводит к открытию Са-каналов и вхождению Са2+ в клетку. Это, в свою очередь, приводит к ингибированию тропони­нового комплекса и угнетению влияния на взаимодействие актина и миозина. Систола становится короче и энергетически экономнее, тонус миокарда возрастает. Препарат увеличивает рефрактерность АВ-узла, что приводит к снижению ЧСС, удлинению диастолы, улучшению сердечной и системной гемодинамики. Дигоксин проявляет умеренное диуретическое действие.

Эффекты дигоксина

I. Положительное инотропное действие

Под влиянием дигоксина систола сердца становится сильнее с увеличением ударного объема. При этом не увеличивается потребление миокардом кислорода и не истощаются его возможности, чем повышается КПД сердца. На ЭКГ положительный инотропный эффект проявляется увеличением вольтажа и укорочением комплекса QRS.

II. Отрицательное хронотропное действие

Проявляется уменьшением ЧСС, механизм которого многоплановый. Прежде всего, он является следствием положительного инотропного эффекта – под действием увеличенного сердечного выброса сильнее возбуждаются барорецепторы дуги аорты и сонной артерии. Импульсы из этих рецепторов поступают в центр блуждающего нерва, активность которого повышается. В результате ритм сердечных сокращений замедляется. Механизм диастолического действия связан с выходом ионов кальция из цитоплазмы кардиомиоцита с помощью «кальциевого насоса» (кальций-магниевой-АТФазы) в саркоплазматический ретикулум и удалением за пределы клетки ионов натрия и кальция при помощи обменного механизма в ее мембране.

При использовании терапевтических доз дигоксина усиленные систематические сокращения миокарда сменяются достаточными периодами «отдыха» (диастолы), способствующими восстановлению энергоресурсов в кардиомиоцитах. Удлинение диастолы создает благоприятные условия для отдыха, кровоснабжения, которое осу­ществляется только в течение периода диастолы и питания миокарда, для более пол­ного восстановления его энергоресурсов (АТФ, креатинфосфата, гликогена). На ЭКГ удлинение диастолы проявляется увеличением интервала РР.

III. Отрицательное дромотропное действие

Связано с прямым угнетающим влиянием на проводящую систему сердца и то­низирующим влиянием на блуждающий нерв, вследствие чего замедляется проведе­ние возбуждения по проводящей системе миокарда. Замедление проводимости происходит на протяжении всей проводящей системы, но наиболее выражено на уровне АВ-узла. Благодаря этому увеличивается рефрактерный период АВ-узла и си­нусового узла. В токсичных дозах сердечные гликозиды вызывают предсердно-желу­дочковую блокаду. На ЭКГ замедление проведения возбуждения проявляется удли­нением интервала PR.

IV. Отрицательное батмотропное действие

В терапевтических дозах дигоксин снижает возбудимость водителей ритма про­водящей системы сердца, что в основном связано с активностью блуждающего нерва. Токсичные дозы, наоборот, повышают возбудимость миокарда (положительная бат­мотропное действие) с возникновением дополнительных (гетеротопных) очагов воз­буждения в миокарде и экстрасистол.

У здорового человека под влиянием терапевтических доз дигоксина выше­названных изменений не бывает (благодаря компенсаторным реакциям), поскольку они проявляются лишь при сердечной недостаточности.

Показания и принципы использования в терапевтической клинике

Терапевтические эффекты дигоксина:

–     уменьшение венозного застоя и отеков;

–     восстановление нарушенных функций внутренних органов (печени, ЖКТ, почек и др.);

–     усиление диуреза в результате уменьшения реабсорбции Na+ и потерей Са2+ с мочой;

–     уменьшение объема циркулирующей крови.

Основные показания дигоксина:

–     ХСН II-IV ФК (в составе комплексной терапии);

–     тахисистолическая форма фибрилляции предсердий (особенно в сочетании с ХСН).

Особенности применения

Рекомендуемая разовая доза дигоксина для взрослых внутрь составляет 0,00025 г (0,25 мг или 1 таблетка).

При сердечной недостаточности обычно прием начинают с поддерживающей дозы 0,125–0,250 мг.

У больных тахисистолической формой фибрилляции предсердий в начале лече­ния возможно применение более высоких доз (0,375–0,500 мг/сут.) с последующим переходом на поддерживающую дозу 0,250 мг/сут. Применение поддерживающей су­точной дозы выше 0,250 мг (что соответствует его концентрации в плазме крови выше 1,2 мг/мл) у больных с синусных ритмом не рекомендуется.

При лечении дигоксином больной должен находиться под постоянным контро­лем врача. Для длительной терапии оптимальную индивидуальную дозу препарата обычно подбирают в течение 7–10 дней.

При почечной недостаточности дозу дигоксина уменьшают (при СКФ ниже 50 мл/мин, назначают 25–75 % суточной дозы, при СКФ ниже 10 мл/мин., – 10–25 % су­точной дозы).

Дигоксин способен проникать через плаценту, поэтому применение препарата при беременности возможно только в случае, если польза для матери превышает риск для плода. Следует обращать внимание на то, что клиренс дигоксина во время бере­менности увеличивается.

Противопоказания к назначению дигоксина

Абсолютные: повышенная чувствительность к дигоксину, гликозидная инток­сикация, синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта (ВПВ), АВ-блокада II-III степени.

Относительные: выраженная брадикардия, АВ-блокада I степени, синдром слабости синусового узла (СССУ) без водителя ритма, изолированный митральный стеноз, гипертрофический субаортальный стеноз, острый инфаркт миокарда, неста­бильная стенокардия, артериовенозный шунт, гипоксия, сердечная недостаточность с нарушением диастолической функции (рестриктивная кардиомиопатия, амилоидоз сердца, констриктивный перикардит, тампонада сердца), желудочковая экстрасисто­лия и тахикардия, электролитные нарушения (гипокалиемия, гипомагниемия, гипер­кальциемия, гипернатриемия), гипотиреоз, алкалоз, миокардит, пожилой возраст, по­чечная и печеночная недостаточность, ожирение.

Побочные действия дигоксина

Сердечно-сосудистая система: желудочковая пароксизмальная тахикардия, желудочковая экстрасистолия (часто политопная или алоритмия), узловая тахикардия, синусовая брадикардия, синоатриальная блокада, АВ-блокада.

Пищеварительная система: снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея, боль в животе, некроз кишечника.

Нервная система: нарушение сна, головная боль, головокружение, неврит, ра­дикулит, маниакально-депрессивный синдром, парестезии.

Органы чувств: окрашивание видимых предметов в желто-зеленый цвет, мель­кание «мушек» перед глазами, снижение остроты зрения, восприятие предметов в уменьшенном или увеличенном виде.

Изменения в крови: тромбоцитопеническая пурпура, носовые кровотечения, петехии.

Прочие: гипокалиемия, гинекомастия, аллергические реакции.

Передозировка

Сердечные проявления: появление синусовой брадикардии, желудочковых экстрасистол по типу бигеминии, предсердной тахикардии, фибрилляции желудоч­ков, замедление АВ-проводимости, АВ-блокад.

Внесердечные симптомы: диспепсия (диарея, рвота или тошнота, анорексия), ослабление памяти, сонливость, головная боль, слабость в мышцах, эректильная дис­функция, гинекомастия, психоз, беспокойство, эйфория, мелькание «мушек» перед глазами, ксантопсия, скотомы, снижение остроты зрения, микро- и макропсия. В по­жилом возрасте могут возникать спутанность сознания, депрессии.

Если симптомы мало выражены, необходимо уменьшить дозу дигоксина. В слу­чае прогрессирования или выраженных побочных эффектов делают небольшой пере­рыв в приеме дигоксина (если прием препарата должен быть продолжен). Продолжи­тельность перерыва зависит от выраженности симптомов интоксикации дигоксином.

Лечение острого отравления: назначают промывание желудка водой с добавле­нием активированного угля или энтеросорбентов, в дальнейшем их используют перо­рально и назначают слабительные препараты (сульфат магния, сульфат натрия – рас­творить 15–30 г солевого слабительного в 250 мл теплой воды).

Leave your comment

avatar

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.

  Subscribe  
Notify of