Терапевтическая фармакология. Средства, влияющие на систему крови и гемопоэз

под редакцией
проф. Яблучанского Н. И.
проф. Савченко В. Н.

Оглавление
Раздел 1. Обшая терапевтическая фармакология
1.1. Номенклатура лекарственных препаратов
1.2. Классификационная система АТС лекарственных препаратов
1.3 Клиническая фармакокинетика
1.4 Клиническая фармакодинамика
1.5 Общие подходы к терапии
1.6 Лекарственная безопасность
1.7 Испытания новых лекарственных препаратов
1.8 Государственное регулирование лекарственных препаратов

Раздел 2. Частная терапевтическая фармакология.
А. Препараты, влияющие на пищеварительный тракт и обмен веществ
В. Средства, влияющие на систему крови и гемопоэз
C. Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему
H. Гормональные лекарственные средства для системного использования (за исключением половых гормонов)
J. Противомикробные средства для системного использования
M. Средства, влияющие на опорно-двигательный аппарт
R. Средства, действующие на респираторную систему
******************************************

В: Средства, влияющие на систему крови и гемопоэз

В01. Антитромботические средства

В01А. Антитромботические средства

В01АА. Антагонисты витамина К

Историческая справка

Фармакологические свойства антагонистов витамина К найдены случайно, когда в начале XX века в Северной Америке было выявлено новое заболевание крупного рогатого скота, сопровождавшееся серьезными кровотечениями, иногда спонтан­ны­ми, а чаще после травм. Канадский ветеринар Ф. Шофильд в 1924 г. установил связь между кровотечениями у коров и использованием корма клевера, пораженного пле­сенью. К. Линк и соавт. в 1939 г. выделили первое вещество кумаринового ряда – дикумарол, вызвавший «болезнь сладкого клевера» – смертельного геморрагического диатеза коров. Сначала дикумарол применялся как крысиный яд «WARFARIN» (от названия фирмы, которая продавала его), а в 1941 г. впервые был проведены его изучения на человеке и в 1947 г. он был использован как лекарственное средство при остром инфаркте миокарда.

Антагонисты витамина К с начала 50-х годов широко используются для лечения и профилактики тромбозов. На сегодня выявлены преимущества кумаринов перед производными индандиона: они реже вызывают аллергические реакции и дают ста­бильный антикоагулянтный эффект.

По данным мировой литературы препаратом выбора для пероральной антикоагу­лянтной терапии стал варфарин (кумадин, мареван). Из производных индандиона в Великобритании, например, в настоящее время выпускается только фениндион (фе­нилин, диндеван).

В ближайшее время на фармацевтический рынок стали выходить новые антикоагу­лянты, действующие на фактор Ха.

Классификации антагонистов витамина К

АТС классификация

В:   СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СИСТЕМУ КРОВИ И ГЕМОПОЭЗ       

В01   Антитромботические средства

В01А  Антитромботические средства

В01АА  Антагонисты витамина К

В01АА02   Фениндион

В01АА03   Варфарин

В01АА07   Аценокумарол

В01АА08   Этил бискумацетат

Классификация в зависимости от характера химической группы

–     Монокумарины (варфарин, синкумар, маркумар).

–     Дикумарины (дикумарин, тромексан).

–     Индандиона (фенилин, дипаксин).

Чаще всего используются монокумарины (прежде всего варфарин), поскольку име­ют ряд существенных преимуществ перед последними антагонистами витами­на К: более раннее начало действия и предполагаемый эффект при меньшей токсич­ности.

Фармакокинетика

Антикоагулянты этой группы – синтетические вещества, производные кумарина (этил бискумацетат, аценокумарол, варфарин, фепромарон, фенпрокурон, нитрофа­рин) и индандиона (фениндион, омефин и др.) Они плохо растворяются в воде, за ис­клю­чением натриевой соли. По этой причине их назначают преимущественно перорально.

Связь антагонистов витамина К с белками плазмы очень высокая (до 99 %), пре­имущественно с альбумином. Препараты подвергаются полной печеночной био­трансформации, имеют кумулятивный эффект, увеличивает продолжительность их действия.

Элиминируются почками в виде неактивных метаболитов, им также свойственна печеночно-кишечная циркуляция. Еда замедляет всасывание. Период полувыведения составляет 40 часов (от 1,5 до 2,5 суток). Нарушение функции печени могут вызвать задержку разрушения, что требует коррекции дозы.

Антагонисты витамина К подавляют фермент, преобразующий витамин К в его эпоксидную форму, необходимую для карбоксилирования ряда факторов свертыва­ния крови, образующиеся в печени (протромбин, VII, IX и X). Скорость достижения эффекта зависит от особенностей действия антагонистов витамина К и времени со­хранения в крови тех, образовавшиеся ранее полноценных факторов свертывания. T1/2 факторов VII, IX и X составляет 6–24 ч., протромбина – от примерно 60 до 72 ч. Антикоагулянтное действие этих препаратов связывают в основном с уменьшением содержания протромбина.

Антагонисты витамина К различаются по своим фармакологическим свойствам (табл. 1).

Антагонисты витамина К действуют только in vivo, изменяют синтез факторов свер­тывания крови: II (протромбин), VII (проконвертин), IX (фактор Кристмаса), Х (фак­тор Стюарта-Прауэра) в печени, влияя на действие витамина К. При прекраще­нии терапии антагонистов витамина К или назначении фитонадиона, кровяная кон­центрация факторов свертывания возвращается к исходной.

Фармакодинамика

Действие препаратов начинается через 12–48 ч., пик эффекта наступает на 3–5 сут­ки, продолжительность действия до 5 суток. Препараты препятствуют образова­нию активных прокоагулянтних факторов II, VII, IX, X в печени путем ингибирова­ния стимулирующего действия витамина К на синтез предшественников белков.

Полный терапевтический эффект развивается после катаболизма циркулирую­щих факторов свертывания, с разной скоростью для каждого из препаратов. Про­тромбиновое время увеличивается через 12–24 ч., после распада VII фактора, имеет самый короткий период полувыведения. Выходной содержание протромбина восста­навливается через 2–10 суток после отмены.

Антагонисты витамина К не имеют фибринолитической активности и способны лишь ограничивать рост тромба.

Различают ряд факторов, влияющих на ответ антагонистов витамина К при их приеме:

–     генетические;

–     характер основного и сопутствующего заболеваний;

–     взаимодействие с другими лекарственными средствами;

–     особенности диеты;

–     неточность лабораторных методов контроля;

–     несоблюдение врачебных рекомендаций.

Факторы, которые ослабляют действие антагонистов витамина К:

–     повышенное поступление витамина К с пищей (в частности в составе пище­вых добавок.

–     лекарственные взаимодействия (повышенное связывания в кишечнике, индук­ция цитохрома P450 в печени, другие механизмы);

–     хронический алкоголизм (увеличение печеночного клиренса);

–     генетическая резистентность;

–     снижение катаболизма факторов свертывания крови и витамина Д (гипотиреоз).

Факторы, которые усиливают действие антагонистов витамина К:

–     недостаточное поступление витамина К с пищей (парентеральное питание);

–     недостаточная абсорбция витамина К в кишечнике (синдром мальабсорбции, обструкция желчевыводящих путей);

–     лекарственные взаимодействия (угнетение метаболизма антагонистов вита­мина К, угнетение образования витамина К в кишечнике, другие механизмы);

–     генетические особенности (мутация пропептида IX фактора свертывания крови);

–     нарушен синтез факторов свертывания крови (заболевания печени);

–     повышенный катаболизм факторов свертывания крови и витамина К (гиперметаболические состояния – лихорадка, гипертиреоз).

Основным методом контроля эффективности и безопасности практического при­менения препаратов является международное нормализованное отношение (МНО). В практической медицине обычно используют три диапазона значений МНО: 2,5–3,5 (в среднем 3), 2–3 (в среднем 2,5) и в отдельных случаях – менее 2. Эффективность и безопасность антагонистов витамина К зависит от поддержки терапевтических значе­ний МНО. Риск развития кровотечений растет с увеличением МНО и при МНО > 3 становится особенно высоким. При МНО < 2 эффективность антагонистов ви­тамина К заметно снижается.

Таблиця 1

Основные фармакокинетические показатели антагонистов витамина К

Показатель

Варфарин

Аценокумарол

Фениндион

Этил бискумацетат

T1/2, ч.1

36–42

10

5

2,5

Способность к кумуляции

++++

+++

++

+

Начало действия

12–72 ч.

8–10 ч.

8–10 ч.

2–3 ч.

Максимальный эффект2

5–7 сут.

24–48 ч.

24–30 ч.

12–30 ч.

Сохранение эффекта после отмены3

2–5 сут.

2–4 сут.

1–4 сут.

2 сут.

1 Может существенно варьировать у разных больных и у одного и того же больного.

Определяется по воздействию на международного нормализованного отношения (МНО), преимущественно отражает уменьшение содержания в крови функционирующего факто­ра VII (T1/2 около 6 ч.).

Время, в течение которого МНО возвращается к значениям, отмеченных к лечению.

Антагонисты витамина К способны достаточно быстро подавить синтез полно­цен­ных факторов свертывания крови в печени, однако из-за длительного T1/2 цирку­лирующего протромбина полное антикоагулянтное действие проявляется не меньше, чем через 4 суток. Быстрое снижение содержания в крови антикоагулянтного белка C с коротким T1/2 может стать причиной гиперкоагуляции и тромботических осложне­ний в первые 36 ч. после начала применения антагонистов витамина К. Опас­ность существует у больных с дефицитом белка С. С целью предупреждения таких ослож­нений необходимо начинать применять антагонисты витамина К с малых доз и одно­временно назначать гепарин. Вместе с тем, использование гепарина в начале подбора дозы антагонистов витамина К у больных, не имеющих дефицита белка C или других тромбофилий, считают неоправданным. Высокие начальные дозы антаго­нистов вита­мина К не ускоряют снижение уровня протромбина, но при развитии пол­ного анти­тромботического эффекта уровень гипокоагуляции чаще оказывается чрез­мерным (МНО > 3). Использование нагрузочных (ударных) доз антагонистов витамина К не рекомендуется.

Показания и принципы использования антагонистов витамина К

(VI согласительная конференция по антитромботической терапии Американской коллегии торакальных врачей, 2000) (уровень доказательств – I)

–     Профилактика и лечение тромбоэмболий, обусловленных фибрилляцией пред­сердий.

–     Профилактика и лечение тромбоэмболий, обусловленных протезованными кла­панами сердца.

–     Первичная и вторичная профилактика ишемической болезни сердца.

–     Профилактика и лечение венозного тромбоза и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА).

–     Профилактика рецидива тромбозов.

–     Предупреждения тромбозов центральных венозных катетеров.

–     Профилактика тромбозов при антифосфолипидном синдроме.

Особенности дозирования антагонистов витамина К

–     В начале лечения препараты рекомендуют назначать в средней поддерживаю­щей дозе (для варфарина около 5 мг). МНО ? 2 ожидается через 4–5 суток. В пожилых, при нарушении питания, заболеваниях печени и почек, использо­вать лекарственные средства, усиливающие действие антагонистов витамина К, повышенному риску возникновения кровотечения, используют низкие на­чальные дозы. В зависимости от достигнутого МНО доза антагонистов вита­мина К может быть увеличена или уменьшена.

Leave your comment

avatar
  Subscribe  
Notify of