Инкретиномиметики специально для страдающих сахарным диабетом 2-го типа

Сахарный диабет второго типа относится к весьма частым и трудным патологическим состояниям, при котором нарушаются многие процессы и структуры, в том числе, в первую очередь, сердечнососудистая.

Сердечнососудистая система охватывает весь организм и ее нарушения могут определяться на всех уровнях, но в первую очередь это мозг и сердце. Но раз так, характерные для поражения сердечнососудистой системы метеозависимость и метеопатия занимают важное место в клинических проявлениях и сахарного диабета второго типа тоже.

В соответствии с данными UKPDS (the United Kingdom Prospective Diabetes Study) требуемый контроль гликемии, обеспечивающий профилактику развития микроангиопатий, при монотерапии пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП) достигается спустя 3 года после постановки диагноза у 45% и через 6 лет – у 30% пациентов СД2-го типа (СД2).

В этой связи сохраняет актуальность поиск новых препаратов, не только устраняющих метаболические нарушения при СД2, но и поддерживающих функциональную активность инкреторных клеток поджелудочной железы.

Регуляция углеводного обмена осуществляется сложной полигормональной системой, включающей гормоны поджелудочной железы и гормоны инкретины кишечника. Среди инкретинов кишечника речь касается, в первую очередь, глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП) и глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). ГПП-1 синтезируется энтероэндокринными L-клетками тонкого кишечника, регуляция секреции которого осуществляется посредством нескольких внутриклеточных сигналов, включая протеинкиназы А и С, а также кальций.

Период жизни биологически активного ГПП-1 меньше 2 мин., так как он быстро инактивируется ферментом дипептидилпептидазой-4 (ДПП-4). Считается, что до 70% постпрандиальной секреции инсулина у здоровых обеспечивается за счет контроля инкретинами. Инкретины помимо влияния на синтез и освобождение инсулина снижают уровень гликемии также за счет «неинсулиновых» механизмов, к которым относятся, прежде всего, замедление опорожнения желудка и снижение объема потребляемой пищи. ГПП-1 является мощным анорексигенным гормоном, подобным по действию с лептином, антагонистом орексигенных гормонов нейропептидом Y, кортиколиберином, и участвует в регуляции пищевого поведения через центральные механизмы с развитием чувства насыщения.

Доказано, что нарушение секреции ГПП-1 обусловлено снижением функции бета-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы, а потому является скорее следствием, чем причиной СД2. Кроме того, при СД2 наблюдаются нарушения со стороны ГИП, которые не ограничиваются поздней фазой секреции инсулина, важной в постпрандиальной секреции инсулина. В соответствии с этим инкретиновые нарушения связаны со снижением секреции ГПП-1 и инсулинотропного эффекта ГИП, не считая со сниженной чувствительностью бета-клеток к ГПП-1.

Так как у пациентов с СД2 функции инкретинов нарушены в значительной мере за счет снижения их секреции, ее можно возместить использованием экзогенных аналогов. Данные лекарственные препараты получили название инкретиномиметиков.

На сегодня известны два класса инкретиномиметиков: агонисты ГПП-1 (эксенатид, лираглутид) и ингибиторы дипептидилпептидазы ДПП-4 (ситаглиптин, вилдаглиптин).

Эксенатид выделен из слюны гигантской ящерицы Gila monster. Аминокислотная последовательность в нем на 50% соответствует человеческому ГПП-1. In vitro эксенатид связывается с рецепторами к ГПП-1 и устойчив к инактивации ДПП-4. При подкожном введении пациентам с СД2 пик концентрации препарата в плазме достигается через 2-3 часа с периодом полураспада 2-6 часов. Благодаря этому препарат подкожно вводится 2 раза в сутки – перед завтраком и перед ужином. Препарат используется как в виде моно-, так и в составе комбинированной сахароснижающей терапии.

Многоцентровое клиническое испытание III фазы эффективности эксенатида против плацебо в сочетании с метформином, препаратами сульфонилмочевины или их комбинацией на протяжении 30 недель было проведено на 1446 пациентах с некомпенсируемым СД2 при предшествовавшей терапии в суб- или максимальных дозах ПССП. До начала терапии средний исходный уровень гликированного гемоглобина (HbА1с) составил 8,4 при физиологическом нормативе до 6%. После 4-недельного начального плацебо-периода пациенты тройным слепым методом рандомизировались для получения плацебо или эксенатида в дозах 5 и 10 мкг дважды в день подкожно за 15 минут перед завтраком и ужином. В качестве первичной конечной точки использовали уровень HbА1с, показатели постпрандиальной и тощаковой гликемии (ГКМ), уровни базального инсулина и проинсулина, массу тела и количество пациентов, достигнувших уровня HbА1с 7% и менее. При этом статистически достоверное улучшение углеводного обмена отмечалось по всем показателям первичной конечной точки во всех группах пациентов, получавших эксенатид, с максимальным эффектом при его приеме в дозе 10 мкг, уже спустя 4 недели от начала лечения. Среднее снижение уровня HbА1с составило 0,4-0,55% при дозе эксенатида 5 мкг и 0,77-0,86% – при дозе 10 мкг. В группе плацебо уровень HbА1с увеличился на 0,08–0,23%.

При этом вес и уровень глюкозы натощак снижались более существенно у получавших метформин и метрофрмин с препаратами сульфонилмочевины.

Снижение веса отмечалось вне зависимости от и выраженности побочных явлений – тошноты и рвоты и было достоверным даже у пациентов, не испытывавших побочных реакций.

Спустя 30 недель пациентам была предоставлена возможность продолжить участие в открытой фазе исследования, когда в течение 4 недель они получали эксенатид в дозе 5 мкг и а далее в дозе 10 мкг два раза в день в сочетании с исходной пероральной терапией. При этом к 82-й неделе лечения значимое снижение уровня HbА1с было достигнуто у всех пациентов, в том числе у получавших плацебо в первые 30 недель. В группах, продолжавших получать эксенатид, уровень HbА1с оставался стабильным при дальнейшем снижении гликемии натощак и веса. Среди получавших 10 мкг эксенатида уровень HbА1с ниже 7% наблюдался в 62% случаев. В группе комбинированной терапии эксенатидом и метформином имело место достоверное снижение уровней общего холестерина и атерогенных липопротеинов.

Эксенатид-ЛАР в отличие от эксенатида используется в режиме всего одной подкожной инъекции в неделю, обеспечивая на весь этот период снижение уровня HbA1c на 1,4-2,0%. В клиническом испытании препарата участвовало 45 пациентов с СД2 с недостигнутым контролем гликемии метформином и соблюдением субкалорийной диеты. Эксенатид-ЛАР использовался в дозах 0,8 мг и 2,0 мг в течение 15 недель. Исходно уровень HbA1c был 9,2 ± 2,1%, ГКМ – 10,6 ± 3,6 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) – 29,2 ± 1,5 кг/м2. По итогам терапии было достигнуто снижение уровня HbA1c на 1,4% для дозы 0,8 мг и на 1,7% для дозы 2,0 мг. Снижение уровня HbA1c до 7% зафиксировано у 86% пациентов, получавших эксенатид-ЛАР в дозе 2,0 мг. Снижение уровня ГКМ составило 2,2 ± 0,5 ммоль/л. У получавших эксенатид-ЛАР в дозе 2,0 мг спустя 15 недель масса тела снизилась на 3,8 ± 1,4 кг. У препарата в дозе 0,8 мг снижения массы тела не отмечено.

Касаясь проблемы безопасности эксенатида, следует особенно отметить возможность его использования у пациентов с патологией почек. Результаты проведенного в 2005-2007 гг клинического испытания эксенатида в дозе 5 или 10 мг у пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН) показали, что он хорошо переносился пациентами с легкой и умеренной степенью тяжести ХПН, и только при терминальной ХПН часто отмечались нежелательные явления в виде тошноты и рвоты.

Лираглутид на 97% является гомологичной структурой нативного человеческого ГПП-1. Он поддерживает стабильную концентрацию ГПП-1 в крови при введении 1 раз в сутки, что обеспечивается за счет замены аргинин на лизин в позиции 34 и добавления к лизину в позиции 26 через связующую глютаминовую кислоту жирнокислотной цепочки С 16 пальмитиновой кислоты. Благодаря этим изменениям предотвращается разрушение препарата ферментом ДПП-4. Препарат усиливает транскрипцию гена и биосинтез инсулина, стимулирует бета-клеточную пролиферацию через активацию рецепторов ГПП, подавляет секрецию глюкагона альфа-клетками. Он также потенцирует глюкозозависимую секрецию инсулина посредством внутриклеточных путей. In vitro резистентные к глюкозе бета-клетки под влиянием препарата восстанавливают к ним свою чувствительность. Через подавление освобождения глюкозы печени и повышение ее усвояемости жировой и мышечной тканью он оказывает внепанкреатическое гипогликемическое действие.

В шестинедельном клиническом испытании лираглутида у пациентов с СД2 было показано существенное снижение среднего уровня глюкозы крови и концентрация глюкозы плазмы натощак (ГПН) с одновременным динамика снижением уровня HbA1c на 1,3%. При этом отмечались торможение опорожнения желудка, снижение массы тела за счет подавления аппетита при повышении чувствительности к инсулину и усилении секреции бета-клеток островков Лангерганса. Побочных эффектов при использовании препарата не отмечалось.

В пятинедельном клиническом испытании эффективности лираглутида при комбинированном с метформином использовании на 144 пациентах с СД2.

Было показано снижение уровня HbA1c на 0,8%, ГПН на 3,9 ммоль/л и массы тела на 2,2 кг. Причем ниодного подтвержденного эпизода гипогликемии не было.

Недостатка связанного с необходимостью подкожного введения препаратов ГПП-1, лишены препараты класса ингибиторов ДПП-4. Они выпускаются в таблетированной форме и назначаются 1 раз в сутки.

Эксенатид первоначально был одобрен к клиническому использованию лишь в комбинированной терапии с пероральными сахароснижающими препаратами других классов при их недостаточной эффективности, и здесь доказал свою успешность. В ноябре 2009 г. FDA (США) одобрила его использование и в виде монотерапии, чему послужили положительные результаты клинических испытаний.

К ингибиторам ДПП-4 с положительным влиянием на углеводный обмен относятся ситаглиптин и вилдаглиптин. Они используются как в монотерапии СД2, так и в комбинации с метформином или тиазолидиндионами.
Безопасность и эффективность ситаглиптина и вилдаглиптина доказана многочисленными международными клиническими испытаниями. Так, в одном из клинических испытаний пациенты с декомпенсацией СД2 при терапии метформином в дозе 1500 мг и выше были рандомизированы на группы, получавшие в течение 4 недель ситаглиптин в дозе 50 мг два раза в сутки или плацебо. В группе ситаглиптина уровень гликемии натощак к концу исследования снизился на 1,1 ммоль/л. Комбинирование препаратов ингибиторов ДПП-4 с метформином позволяет осуществить влияние на большинство патогенетических механизмов СД2, чем достигается снижение уровня HbA1c на 1,1% против принимающих один метформин. При этом в 4 раза чаще достигается компенсация СД2.

Последнее обстоятельство стало побудительным мотивом создания на основе препаратов этих групп комбинированных лекарственных комбинаций, как, например, вилдаглиптина и метформина.

В целом, современная диабетология обогатилась новой группой антигипергликемических препаратов, представленных агонистами ГПП-1 и ингибиторами ДПП-4, использование которых в монотерапии и комбинации с другими противодиабетическими препаратами позволяет существенным образом улучшить результаты лечения СД 2 и прогноз для пациентов.

Яблучанский Н.И., Бычкова О.Ю., Мартимьянова Л.А., Томина Е.Е., Рыбальченко И.Ю.

Кафедра внутренней медицины, медицинский факультет Харьковского национального университета им. В.Н. Каразина

http://webhnd.com

1
Отправить ответ

avatar
1 Comment threads
0 Thread replies
0 Followers
 
Most reacted comment
Hottest comment thread
1 Comment authors
Eva Recent comment authors
  Subscribe  
Самый ноый Самый старый Самый популярный
Сообщать
Eva
Гость
Eva