Остеоартроз: от эпидемиологии до терапии с акцентами на специфических ингибиторах циклооксигеназы-2

Основой терапии остеоартроза (ОА) являются нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) [1, 29]. При всей эффективности в повышении качества жизни пациентов и более благоприятном течении ОА врачу приходится лавировать между "Сциллой и Харибдой" пользы и побочных эффектов их применения, наиболее серьезными из которых являются повреждения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) с язвами, их перфорацией, кровотечениями, др. [8, 20, 36, 48]. Риск этих осложнений, часто фатальных, у принимающих НПВС составляет от 2% до 4% в год [5, 6, 28, 47], и с ним нельзя не считаться. Проблема побочных эффектов НПВС частично решается их назначением под "прикрытием" аналогов простагландинов, блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов или ингибиторов протонного насоса, обладающих гастропротективным действием [1, 4, 43]. "Прикрытие", однако, чревато побочными эффектами самих этих препаратов, даже если не обращать внимания на возрастающую стоимость лечения.
Серьезные изменения в терапии ОА наступили с разработкой нового поколения НПВС, избирательно подавляющих активность "виновной" в манифестации ОА циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) [3, 10, 11, 23]. Все другие, известные до этого, НПВС в разной мере подавляют активность не только ЦОГ-2, но и ЦОГ-1. С подавлением активности ЦОГ-1 сегодня связывается большинство известных побочных эффектов их применения.
Чтобы проникнуться актуальностью темы и понять, почему специфические ингибиторы ЦОГ-2 особенно эффективны и безопасны при ОА, остановимся на его ключевых моментах.
Эпидемиология
ОА - наиболее частая форма поражений суставов в индустриальных странах [9, 33]. В Великобритании им страдают от 1.3 до 1.8 млн человек, во Франции каждый год диагностируется 6 млн новых случаев, около 16% населения США имеют разные формы артрита [2, 29, 34]. Украина не является исключением. По данным В.Н. Коваленко [2] в 2001 г. заболеваемость ОА в Украине составляла 491 случаев на 100 000 тыс. населения. ОА наиболее часто поражает лиц старших возрастных групп, доля которых в популяции развитых стран неуклонно растет. Считается, что после 60 лет едва ли не у каждого второго имеет место ОА. Экономическое бремя от ОА (медицинские вмешательства, преждевременная смерть, хронические и кратковременные нарушения) оценивается в 1-1.5% валового внутреннего продукта западных стран.
Основная проблема пациентов с ОА, которая заставляет прибегать к приему НПВС, связана с болью, неприятными ощущениями и утренней скованностью в пораженных суставах после продолжительного пассивного периода. К врачу пациенты с ОА наиболее часто обращаются, когда в процесс вовлекаются коленные и тазобедренные суставы.
Исключительно высокие частота встречаемости ОА и потребность пациентов в НПВС являются первым важным основанием ориентации врача в выборе назначаемых лекарственных препаратов на специфические ингибиторы ЦОГ-2.
Факторы риска
Генетическими являются наследственные нарушения коллагена II (синдром Стиклера), мутации гена коллагена II (COL2A1), другая наследственная патология костей и суставов (дисплазия головки бедренной кости, гипермобильный синдром), пол, этническая принадлежность. Негенетические - постоянные физические перегрузки, пожилой возраст, избыточная масса тела, снижение уровня женских половых гормонов (постменопауза), травма, вибрации, приобретенные заболевания костей и суставов, хирургические вмешательства на суставах.
Генетические предпосылки ОА должны расцениваться и как свидетельство более низкого потенциала стабильности системы соединительной ткани в целом, в том числе, что касается ЖКТ, когда риск побочных эффектов применения традиционных НПВС значительно больше и когда естественно отдавать предпочтение специфическим ингибиторам ЦОГ-2.
Место болезни
ОА от других заболеваний костно-мышечной системы отличает "привязанность" к вовлеченным в патологический процесс суставам без явных системных проявлений [29]. Изменения находят во всех тканях суставов, в том числе в субхондральных костях, мышечно-связочном аппарате, но наиболее ранние связаны с хрящем.
Хрящ покрывает суставные поверхности диартрозов и обеспечивает "мягкую" биомеханику суставов. Он является разновидностью соединительной ткани и представляет жестко организованную пространственную структуру из неклеточного матрикса и клеточных элементов. Неклеточный матрикс богат протеогликанами. Его волокнистый каркас образован коллагеновыми волокнами типа II. Клеточные элементы (в подавляющем большинстве хондроциты) занимают малую часть объема хряща. Основной его объем приходится на матрикс. В физиологических условиях процессы элиминации "отработавших" и образования новых структур хряща синхронизированы. Хрящ лишен сосудов и его обновление хондроцитами поддерживается при активном обмене с внутрисуставной синовиальной жидкостью. Синовиальная жидкость (диализат плазмы крови с высоким содержанием гиалуроновой кислоты и отсутствием фибриногена) содержит все необходимые для этого компоненты, в том числе обеспечивающие местный гомеостазис клеточные элементы (широкий спектр мононуклеарных лейкоцитов). В физиологических условиях в 1 мл синовиальной жидкости содержится до 200 мононуклеарных лейкоцитов, но при воспалении их количество может возрастать на несколько порядков, при этом состав лейкоцитов изменяется. Хрящ выдерживает высокие динамические и статические нагрузки благодаря организованной структуре матрикса, в частности, высокой концентрации протеогликанов. С их потерей прочностные свойства хряща понижаются, чем создаются предпосылки для его более быстрого и масштабного повреждения.
При ОА деструктивные процессы преобладают над восстановительными (десинхронизация), чем закладываются основы и обеспечивается повреждение хряща, запускающего механизмы воспаления. Хрящ теряет непрерывность, неравномерно истончается, образуются глубокие трещины, а по краям, не несущим физической нагрузки, происходит разрастание хрящевой ткани с порождаемыми ими деформациями суставов. В деформации значение приобретает также возрастающее по мере развития ОА разрастание костной ткани (остеофиты). Деградация неклеточного матрикса хряща стимулируется освобождаемыми мононуклеарами синовиальной жидкости провоспалительными металлопротеиназами, цитокинами (интерлейкины-1, 6, фактор некроза опухоли-альфа), ЦОГ-2 и другими структурами. Мигрирующие в места повреждений мононуклеары становятся основой воспалительных инфильтратов с развитием хондрита и являются "поставщиками" провоспалительных цитокинов, хотя последние могут секретироваться при ОА и самими хондроцитами. Эти процессы усиливаются в случае прорастания в хрящ элементов микроциркуляторного русла. В воспалительный процесс вовлекаются синовиальная оболочка и субхондральные кости. Именно на этом этапе возможно появление боли, так как хрящ не иннервируется, и поэтому боль при ОА есть свидетельство распространения процесса на периартикулярные ткани. С развитием воспалительного процесса в хряще начинаются необратимые изменения и настоятельная задача врача, насколько возможно, замедлить этот процесс.
ОА, получается, более правильно определяют в западной литературе как остеоартрит. Лежащий в основе ОА воспалительный процесс патогенетически обосновывает клиническое использование НПВС. Его опосредование ЦОГ-2 дает основание отдавать предпочтение специфическим ингибиторам ЦОГ-2. Болевой синдром в соответствии с местными механизмами ОА есть его достаточно поздний признак и потому предложения как можно более ранних врачебных вмешательств в его течение следует считать обоснованным.
Значение ЦОГ-2
Циклооксигеназа в двух изоформах (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) играет важную физиологическую роль в гомеостатических и компенсаторно-восстановительных процессах через регуляцию синтеза простагландинов из арахидоновой кислоты. Обе ее изоформы представлены повсеместно, но не одинаково распределены в различных органах и тканях и функционально различаются [16, 27, 32, 39].
ЦОГ-1 преобладает в слизистой ЖКТ, где выполняет цитопротекторную функцию, тромбоцитах, с которой связывают их агрегантные свойства, клетках почек, некоторых других органах. Конституциональные свойства ЦОГ-1 объясняют контролируем ею синтезом тромбоксана А2, простагландина Е2 и простациклина. С недостаточной активностью ЦОГ-1 связано нарушение целостности слизистой ЖКТ с риском развития гастропатий, до жизнеопасных кровотечений и перфораций включительно. НПВС, которые подавляют активность ЦОГ-1 (неселективные), имеют свои побочные действия, прежде всего, по данному механизму. Подавление активности ЦОГ-1 тромбоцитов со снижением их агрегантных способностей, повышает риск геморрагий при нарушениях свертывания крови, васкулитах, но оказывается желательным при заболеваниях сердца и ряде других патологических состояний.
ЦОГ-2 преобладает в мозге, репродуктивных органах, почках, мононуклеарных лейкоцитах крови (моноцитах) и тканей (макрофагах). В почках она выступает одним из важных ферментов контроля реабсорбции воды и натрия и, через нее, других функций. На кровообращение ЦОГ-2 влияет и через стимуляцию синтеза вазодилялаторного простациклина-I2. Последний, действуя на юкстагломерулярные клетки, вызывает освобождение ренина, усиливает синтез ангиотензина и освобождение альдостерона, однако, при гиповолемии. Альдостерон усиливает реабсорбцию воды и натрия, экскрецию калия. Освобождение ренина и ангиотензина имеет следствием повышение АД. При ингибировании ЦОГ-2, арахидоновая кислота подвергается метаболизму по альтернативному пути с вовлечением цитохрома Р450 [31]. Его продукты могут иметь почечные вазоконстриктивные эффекты с индукцией гипертензии. В свете этих данных подавление активности ЦОГ-2 не может прямо ассоциироваться с усиление отеков и повышением артериального давления, что в последующем подтвердилось целенаправленными исследованиями селективных НПВС [49, 53, 54]. ЦОГ-2 мононуклеарных лейкоцитов, других клеток в очагах воспаления, индуцируемая провоспалительными цитокинами или факторами роста, обеспечивает синтез простагландинов, опосредующих боль и воспаление. С нею связывают прогрессирование воспалительных процессов самой разной природы, ОА среди которых частное явление. Принимая во внимание, что воспаление рассматривается как отобранная эволюцией защитная компенсаторно-приспособительная восстановительная реакция на повреждение, обеспечивающая замещение утрачиваемых структур соединительной тканью, и носит конструктивный характер при большинстве заболеваний воспалительной природы [7], синтез ЦОГ-2 мононуклеарами и другими клетками в очаге воспаления следует рассматривать как естественное явление. При хронических процессах, к которым относится и ОА, воспаление часто утрачивает защитные функции и стимуляция ЦОГ-2 влечет преобладание деструктивних над восстановительными процессов. С блокадой НПВС изоформы ЦОГ-2 ожидают их противовоспалительное действие, и оно подтверждается [10, 17, 51]. Становится также очевидным, что достижение противовоспалительного эффекта НПВС в отсутствие побочных влияний на ЖКТ и другие связанные с активностью ЦОГ-1 ткани возможно, если только они будут избирательно ингибировать активность ЦОГ-2. Специфические ингибиторы ЦОГ-2 такими свойствами обладают. Обезболивающий эффект ингибиторов ЦОГ-2 следует связывать не только с их местным противовоспалительным действием, когда сохраняются болевые рецепторы вовлеченных в воспалительный процесс при ОА тканей, но и влиянием на активность ЦОГ-2 головного мозга, играющего важную роль в восприятии и формировании боли. Опосредование воспаления и связанного с ним болевого синдрома ЦОГ-2 при исключительно важной конституциональной функции ЦОГ-1 и риске серьезных побочных эффектов ее подавления убедительно свидетельствуют в пользу предпочтительного использования в лечении ОА специфических ингибиторов ЦОГ-2.
Ведущие клинические синдромы
Боль - клинический синдром, который предоставляет пациенту с ОА наибольшее беспокойство. По ее поводу он чаще всего обращается за врачебной помощью, если не начинает самостоятельно принимать НПВС. Боль, даже впервые возникшая, выступает свидетельством продолжительного по времени процесса. Она связана не с самими изменениями хряща, но с вовлечением в процесс иннервируемых и содержащих болевые и близкие к ним по свойствам рецепторы окружающих суставной хрящ тканей (синовиальная оболочка, капсула, связочный аппарат сустава; спазмированные околосуставные мышцы, надкостница, субхондральная кость). Боль может быть разной интенсивности, от легкой до умеренной, усиливающейся при движениях в вовлеченных в ОА суставах и уменьшающейся в покое. Боль покоя является признаком серьезного прогрессирования ОА. Свидетельством тому существование рентгенологических признаков поражения сустава во всех ее случаях, хотя тесных корреляций между ними не отмечается. Важно помнить об индивидуальности восприятия боли, в особенности при часто сопутствующих ОА ожирению и сахарному диабету, когда она притупляется. Некоторые пациенты могут переоценивать ее. Боль важно объективизировать - ее изменения удобный критерий качества проводимого лечения (визуальная аналоговая шкала боли). По мере развития ОА к боли присоединяются утренняя скованность с чувством геля в пораженных суставах; их тугоподвижность, неустойчивость (нестабильность) и нарушение функции с ограничением амплитуды движений, хруст при движениях, припухлость при выпоте в полости, смещение и/или деформация; дефигурация костей; др. Контроль этих признаков позволяет повысить степень объективизации изменений суставов и им всегда следует уделять пристальное внимание при лечении ОА. Такие рентгенологические и томографические признаки ОА, как несимметричное сужение суставной щели, хондрокальциноз, субхондральный остеосклероз, субхондральные кисты, краевые остеофиты, деформации эпифизов костей, подвывихи и вывихи, анкилоз, - не просто критерии диагноза, но свидетельство серьезного положения вещей, когда без доброкачественного врачебного менеджмента не обойтись.

Отправить ответ

Оставьте первый комментарий!

avatar
  Subscribe  
Сообщать